大规模制取青霉素的难度(别再喷我为什么连青霉素都生产不了)
PS:转自贴吧
为什么我说个人不可能呢?别的东西先不说,就说生产量你就不一定能达到
首先最最最重要的是你能不能拿到高产菌株。现代高产菌株的产量是最早弗莱明发现的青霉素菌株的20000倍以上。现代菌株是由紫外线诱变产生再筛选得来的,每个公司基本上成熟的菌株都是保密的,你能拿到吗?
如果是想靠自然突变种,最好的自然突变种来自美国一个农场腐烂的哈密瓜,产量大致上是弗莱明最早菌株的200倍。
而弗莱明早期制取青霉素用作临床实验时,每个月才能生产出给1个病人使用1次的用量(1万5千单位)。为了讨论方便,假设咱们的安全点里就和弗莱明的实验条件相同(实际上大多数安全点是不可能达到的#(滑稽))
根据1943-1944年的研究,青霉素治疗淋病双球菌需要24-48小时内给药10万-15万单位(治愈率95%);治疗arthritis,peritonitis,或其余系统性疾病需要每日给药10万-20万单位,持续5-7天。
我就先一般性假设你准备生产的青霉素主要被用于治疗一般感染,每治好一人,共需消耗30万单位。(这消耗量已经很低了,因为还有抗药性的存在)
假设使用了自然界中的最好菌株(200倍),那么每月能生产300万单位,只能治疗10人。注意!这可以说是早期工业化生产青霉素的水平了,小团体如果专攻这一方向可能还能达到,个人每个月能有一人量就强无敌了。为什么呢?咱们继续说
生产青霉素有几大难点,咱们就大概说一下
无菌
有人看到这里估计要怼我,青霉素不是杀菌的吗?灭个屁啊?因为青霉素主要针对细菌,对它的同类真菌杀伤力很小。许多有害霉菌可以和青霉菌共生,它们分泌的真菌毒素有些具有很大毒性。更坑爹的是很多真菌毒素还十分稳定,加热至180摄氏度也无法使其失活(比如一些毒蘑菇的毒素)。所以不是从单菌落长起的青霉千万不要乱用,之前那个楼主的核桃嘛…………如果用他做菌株,绝对是凉了。而青霉素菌是典型的好氧菌,对氧气需求量极大,因此在生长过程中必须不断通入空气,对此,空气必须做到灭菌处理。这在安全点里如何做到?
温度、湿度、pH控制
青霉发酵需要温度控制在20-24摄氏度之间,相对于温度来说,发酵的湿度不太重要,pH则是另一个重点,青霉的最佳生长pH为,一旦超过8很容易死亡。然而青霉的代谢产物属碱性,因此发酵装置内的pH值上升很快——早期的一个生产探索方向是稳定培养液的pH值便于长期生产,但这个努力可耻的失败了。
因此普遍采用的是短期生产法:发酵开始后不控制pH,只是监控pH变化,至pH=8时,结束发酵。这点和许多药品的长期连续生产是不同的(也显著提高了成本)。通常情况下,发酵第2-3日时开始有青霉素产出,持续4-5日后pH值到达界限,整个期间一共7-8日。这段时间可不能说太短,还得分出宝贵的劳动力去看管着#(啊)
而且,我查到的发酵培养基里有这些东西
1%葡萄糖溶液
80%酒精
1%乳糖
1%碳酸钙
%磷酸氢钠
磷酸二氢钾
5g/L硫酸钾
12g/L硫酸铵
%玉米发酵液
抗泡沫剂
苯乙酸(有就可以生产青霉素G,没有就只能青霉素K了,抗菌谱相对窄)
这些可都是耗材,得备多少?
假设我们在安全点备上了全套的发酵设备,成功的保质保量生产了,别高兴太早,还有提纯等着怼你#(滑稽)
当pH=2(中等酸性)时,青霉素可以从过滤后的菌液里被萃取到乙醚,乙酸正戊酯或其他类似有机溶剂中。但是,pH=2时,青霉素在室温下极快速度失活(5分钟失活99%),因此,这个萃取过程必须在4-5摄氏度下完成,而且越快越好,因为即使在4摄氏度下,青霉素依然失活得很快(4-5小时,失活70%),因此该步骤必须使用离心机(分离并去除所有不溶的杂质)。当青霉素被萃取到有机溶剂里以后,加入pH在6-7之间的水溶液,并强烈摇晃,就可以把青霉素萃取回水相中。
而这一步仅仅是粗提#(怒),青霉培养液里还会产生热原质,这种物质无法被粗提步骤去除。直接打就看运气了……
粗提产物接下来有两条路子走
A.采用某种方法来检测每个批次的pyrogen(热原质)含量
这个方法倒是还成,就是要消耗实验动物,安全点里面还要养小白鼠,虽然也可以当肉食来源,可是试验用的小白鼠培育也是一个麻烦事
B.进一步提纯
兄弟,你这是疯狂搞事啊
实际上,抗生素的生产是很复杂的,很多土法制造的就是在赌运气,正儿八经造条件又过于复杂,历史上,在1944年9月5日,我国自行研制青霉素成功,第一批出品仅5瓶,每瓶5000单位。其中两瓶送往重庆,两瓶分送英、美两国鉴定,均获好评。余下一瓶他们自己保存,据说至今仍珍藏于中国医学科学院抗生素研究所。
我个人觉得,大部分人的安全点达不到44年我国实验室的水平,现在还有老哥对土法制作能用的青霉素有信心吗#(开心)?除了提高身体素质以外还是乖乖囤货吧#(滑稽)
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为什么我说个人不可能呢?别的东西先不说,就说生产量你就不一定能达到
首先最最最重要的是你能不能拿到高产菌株。现代高产菌株的产量是最早弗莱明发现的青霉素菌株的20000倍以上。现代菌株是由紫外线诱变产生再筛选得来的,每个公司基本上成熟的菌株都是保密的,你能拿到吗?
如果是想靠自然突变种,最好的自然突变种来自美国一个农场腐烂的哈密瓜,产量大致上是弗莱明最早菌株的200倍。
而弗莱明早期制取青霉素用作临床实验时,每个月才能生产出给1个病人使用1次的用量(1万5千单位)。为了讨论方便,假设咱们的安全点里就和弗莱明的实验条件相同(实际上大多数安全点是不可能达到的#(滑稽))
根据1943-1944年的研究,青霉素治疗淋病双球菌需要24-48小时内给药10万-15万单位(治愈率95%);治疗arthritis,peritonitis,或其余系统性疾病需要每日给药10万-20万单位,持续5-7天。
我就先一般性假设你准备生产的青霉素主要被用于治疗一般感染,每治好一人,共需消耗30万单位。(这消耗量已经很低了,因为还有抗药性的存在)
假设使用了自然界中的最好菌株(200倍),那么每月能生产300万单位,只能治疗10人。注意!这可以说是早期工业化生产青霉素的水平了,小团体如果专攻这一方向可能还能达到,个人每个月能有一人量就强无敌了。为什么呢?咱们继续说
生产青霉素有几大难点,咱们就大概说一下
无菌
有人看到这里估计要怼我,青霉素不是杀菌的吗?灭个屁啊?因为青霉素主要针对细菌,对它的同类真菌杀伤力很小。许多有害霉菌可以和青霉菌共生,它们分泌的真菌毒素有些具有很大毒性。更坑爹的是很多真菌毒素还十分稳定,加热至180摄氏度也无法使其失活(比如一些毒蘑菇的毒素)。所以不是从单菌落长起的青霉千万不要乱用,之前那个楼主的核桃嘛…………如果用他做菌株,绝对是凉了。而青霉素菌是典型的好氧菌,对氧气需求量极大,因此在生长过程中必须不断通入空气,对此,空气必须做到灭菌处理。这在安全点里如何做到?
温度、湿度、pH控制
青霉发酵需要温度控制在20-24摄氏度之间,相对于温度来说,发酵的湿度不太重要,pH则是另一个重点,青霉的最佳生长pH为,一旦超过8很容易死亡。然而青霉的代谢产物属碱性,因此发酵装置内的pH值上升很快——早期的一个生产探索方向是稳定培养液的pH值便于长期生产,但这个努力可耻的失败了。
因此普遍采用的是短期生产法:发酵开始后不控制pH,只是监控pH变化,至pH=8时,结束发酵。这点和许多药品的长期连续生产是不同的(也显著提高了成本)。通常情况下,发酵第2-3日时开始有青霉素产出,持续4-5日后pH值到达界限,整个期间一共7-8日。这段时间可不能说太短,还得分出宝贵的劳动力去看管着#(啊)
而且,我查到的发酵培养基里有这些东西
1%葡萄糖溶液
80%酒精
1%乳糖
1%碳酸钙
%磷酸氢钠
磷酸二氢钾
5g/L硫酸钾
12g/L硫酸铵
%玉米发酵液
抗泡沫剂
苯乙酸(有就可以生产青霉素G,没有就只能青霉素K了,抗菌谱相对窄)
这些可都是耗材,得备多少?
假设我们在安全点备上了全套的发酵设备,成功的保质保量生产了,别高兴太早,还有提纯等着怼你#(滑稽)
当pH=2(中等酸性)时,青霉素可以从过滤后的菌液里被萃取到乙醚,乙酸正戊酯或其他类似有机溶剂中。但是,pH=2时,青霉素在室温下极快速度失活(5分钟失活99%),因此,这个萃取过程必须在4-5摄氏度下完成,而且越快越好,因为即使在4摄氏度下,青霉素依然失活得很快(4-5小时,失活70%),因此该步骤必须使用离心机(分离并去除所有不溶的杂质)。当青霉素被萃取到有机溶剂里以后,加入pH在6-7之间的水溶液,并强烈摇晃,就可以把青霉素萃取回水相中。
而这一步仅仅是粗提#(怒),青霉培养液里还会产生热原质,这种物质无法被粗提步骤去除。直接打就看运气了……
粗提产物接下来有两条路子走
A.采用某种方法来检测每个批次的pyrogen(热原质)含量
这个方法倒是还成,就是要消耗实验动物,安全点里面还要养小白鼠,虽然也可以当肉食来源,可是试验用的小白鼠培育也是一个麻烦事
B.进一步提纯
兄弟,你这是疯狂搞事啊
实际上,抗生素的生产是很复杂的,很多土法制造的就是在赌运气,正儿八经造条件又过于复杂,历史上,在1944年9月5日,我国自行研制青霉素成功,第一批出品仅5瓶,每瓶5000单位。其中两瓶送往重庆,两瓶分送英、美两国鉴定,均获好评。余下一瓶他们自己保存,据说至今仍珍藏于中国医学科学院抗生素研究所。
我个人觉得,大部分人的安全点达不到44年我国实验室的水平,现在还有老哥对土法制作能用的青霉素有信心吗#(开心)?除了提高身体素质以外还是乖乖囤货吧#(滑稽)
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